中研院成功输送奈米药物至脑瘤,开启脑癌治疗之钥

中研院成功输送奈米药物至脑瘤,开启脑癌治疗之钥

血脑障壁(blood brain barrier)是脑瘤治疗的主要障碍,化疗药物被阻隔在外,无法有效杀死癌细胞。中央研究院生物医学科学研究所谢清河研究员团队发现,在静脉注射极低剂量的血管生长因子(VEGF),能够使奈米化疗药物──微脂体小红莓(LipoDox)安全且有效地输送至脑瘤部位,成功找到这把开启血脑障壁防护罩的钥匙。

中研院成功输送奈米药物至脑瘤,开启脑癌治疗之钥

中研院生医所谢清河研究团队 15 日举办记者会,发表创新脑瘤治疗研究成果。谢清河表示,胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme)是一种常见也是最致命的脑癌,在确诊之后,患者往往只剩下 12~15 个月左右的寿命。主要是因为恶性脑瘤生长快速且极具扩散侵犯性,开刀无法拿掉全部的肿瘤,即使合併化疗或电疗,仍只有不到 5% 的病人可以活超过 5 年。

棘手的是,目前临床上一般常用的化疗药物几乎都无法使用,因为药物静脉注射后 90% 以上会被脑部特有的「血脑障壁」阻隔,无法穿透至肿瘤部位以产生疗效。而目前临床上可用的化疗药帝盟多(Temozolomide)虽有较好的血脑障壁穿透性,却有将近 70 % 的病人其癌细胞会产生抗药性。

谢清河团队原本以干细胞与心肌再生研发为主,但 2012 年发表于科学转译医学杂誌的研究中,意外发现在心脏注射「血管生长因子」,可短暂但明显地增加奈米粒子通过血脑障壁的程度。谢清河因此突发奇想,或许可将此发现应用于促进脑部核磁共振显影与化疗药物输送。

研究团队指出,即使找到开启血脑障壁的方法,也得「随手关门」。因为血脑障壁在维持大脑生理平衡与神经系统保护功能上扮演关键角色,若打开防护罩太久,可能引进危险物质进入大脑,伤害人体,必须谨慎拿捏 VEGF 剂量的选择与后续药物静脉的注射时间。

谢清河团队先利用老鼠实验,证明静脉注射极低剂量的血管生长因子(每克体重注射 1.5 ng VEGF),可在 45 分钟后短暂地打开血脑障壁,增加血液循环中奈米粒子、造影剂、抗体与微脂体化疗药物进入大脑的程度约 3.5 倍;而血脑障壁会在约 2 小时内自动关闭,以免产生副作用。他比喻,「就像芝麻开门、芝麻关门的密语一样」;也将此发现应用于兰屿迷你猪的实验中,证实可提高脑部核磁共振显影与化疗药物输送至猪脑的剂量各约 2.5 倍。

为了进一步试验这项技术是否能被用于治疗恶性脑瘤,谢清河团队利用立体定位显微手术将人类胶质母肿瘤细胞植入基因转殖免疫不全的老鼠大脑中,发现癌细胞会造成老鼠快速死亡,平均寿命不到 40 天。

而透过血管生长因子结合微脂体小红莓的两波式治疗,不仅可以提高化疗药物进入肿瘤的剂量达 13.6 倍,同时延长老鼠平均寿命至 65 天。接着,团队发展出血管生长因子多次注射的多段式治疗(每 3 小时芝麻开门一次),不仅没有产生明显副作用、不用增加化疗药物用量、肿瘤迅速缩小,甚至可以将老鼠平均寿命延长至 80 天!

谢清河表示,他在美国的博士论文指导教授 Dr. Alec Clowes 罹患脑癌,原本希望这项技术能对老师的病情有所帮助,可惜 Dr. Clowes 已经在 3 年前离世。他将与团队继续努力,加速进行人体临床试验,把对老师的感谢化为大爱,造福更多恶性脑瘤患者。

本论文第一作者蓝迪尉(David Lundy)为中研院生医所前博士后研究员,现为台北医学大学助理教授,研究团队成员除生医所李庚融等研究人员外,还包括台大医院外科田郁文医师。研究经费由科技部、国家卫生研究院及中研院支持。

本研究可望为治疗恶性脑瘤患者带来新契机,并于去年 12 月 11 日刊载于《美国化学会奈米杂誌》(ACS Nano),文章标题为《Inducing a Transient Increase in Blood Brain Barrier Permeability for Improved Liposomal Drug Therapy of Glioblastoma Multiforme》。

中研院成功输送奈米药物至脑瘤,开启脑癌治疗之钥

谢清河团队透过血管生长因子结合微脂体小红莓的两波式治疗,有效突破血脑障壁,提高化疗药物进入肿瘤的剂量,同时延长老鼠平均寿命。

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